中大新聞網(wǎng)訊（通訊員蘇文如）隨著老年人口的迅速增長(zhǎng)，衰老對(duì)機(jī)體的影響以及其與疾病的關(guān)系受到越來(lái)越多的關(guān)注。臨床上，許多自身免疫性疾病在老年人中發(fā)病率較低。自身免疫性葡萄膜炎是一種以眼部炎癥損傷為特征的高致盲性眼病，是失明的主要原因之一。臨床上，自身免疫性葡萄膜炎主要影響青壯年，在老年人發(fā)病率低，但其潛在機(jī)制尚不清楚。因此，深入了解析衰老影響葡萄膜炎發(fā)生的機(jī)制，有望為葡萄膜炎的治療尋找新的治療靶點(diǎn)和治療方法。
中山大學(xué)中山眼科中心蘇文如團(tuán)隊(duì)在2021年8月PNAS上系統(tǒng)揭示了衰老和性別對(duì)免疫系統(tǒng)的影響。 2021年11月8日，蘇文如團(tuán)隊(duì)在Protein & Cell (IF:14.87)上發(fā)表了題為“Aging weakens Th17 cell pathogenicity and ameliorates experimental autoimmune uveitis in mice”的研究論文。該研究基于自身免疫性葡萄膜炎小鼠模型，通過單細(xì)胞測(cè)序進(jìn)一步揭示了衰老對(duì)自身免疫性疾病的影響以及其潛在的免疫機(jī)制（圖1）。
圖1 衰老減弱TH17致病性和葡萄膜炎
該研究首次對(duì)年輕和老齡鼠中的正常組以及葡萄膜炎模型組的淋巴結(jié)進(jìn)行了單細(xì)胞測(cè)序。分析結(jié)果表明，在正常情況下，相比于年輕小鼠，老齡小鼠表現(xiàn)為炎性，調(diào)節(jié)性并存的免疫圖譜，提示了二者存在不同的免疫反應(yīng)。
為了探討衰老對(duì)自身免疫性疾病的影響，該研究基于自身免疫性葡萄膜炎小鼠模型，發(fā)現(xiàn)老齡模型小鼠的癥狀輕于年輕模型小鼠（圖2A-D）。通過單細(xì)胞分析發(fā)現(xiàn)，老齡小鼠擁有更高比例的Th17細(xì)胞。但基因功能富集發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于年輕小鼠所表現(xiàn)的IL-17信號(hào)通路，老齡小鼠主要表現(xiàn)為自身抗體分泌的信號(hào)通路（圖2G-I）。這些均提示老齡小鼠中Th17細(xì)胞的功能改變（圖2）。
圖2 衰老減弱小鼠葡萄膜炎
研究人員通過細(xì)胞受體-配體分析（圖3A）發(fā)現(xiàn)，老齡葡萄膜炎小鼠缺失了GM-CSF及其受體（圖3G）。同時(shí)發(fā)現(xiàn)GM-CSF及其受體主要分布于Th17細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞（APCs）中（圖3H）。Th17細(xì)胞分為致病性和非致病性兩種。分泌GM-CSF是致病性Th17細(xì)胞的標(biāo)志之一。因此，研究人員推測(cè)老齡小鼠Th17細(xì)胞分泌GM-CSF能力的下降及其致病性的減弱，并通過流式細(xì)胞術(shù)及免疫熒光技術(shù)加以了驗(yàn)證（圖3）。
圖3 衰老抑制細(xì)胞間GM-CSF及其受體通訊
研究人員進(jìn)一步通過體外實(shí)驗(yàn)（圖4C-E）以及過繼轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)（圖4F-L）證實(shí)了在老齡小鼠中，Th17細(xì)胞分泌GM-CSF的減少導(dǎo)致APCs分泌IL-23減少，同時(shí)，減少的IL-23會(huì)進(jìn)一步降低Th17細(xì)胞GM-CSF的分泌，從而降低Th17細(xì)胞的致病性（圖4）。
圖4 衰老抑制“GM-CSF/IL-23/IL23R”和減弱Th17致病性
綜上所述，“GM-CSF/IL-23/IL23R”對(duì)致病性Th17細(xì)胞的正反饋效應(yīng)減弱，可能是導(dǎo)致老年人自身葡萄膜炎發(fā)病率低的原因之一。這些發(fā)現(xiàn)，為解釋自身免疫性疾病在不同年齡段中的發(fā)病差異提供了新的見解，同時(shí)，為葡萄膜炎的治療提供了新的治療靶點(diǎn)。
中山大學(xué)中山眼科中心蘇文如教授、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究員、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所曲靜研究員和首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院王思研究員為共同通訊作者。中山大學(xué)中山眼科中心研究生李賀、朱蕾、王榕、謝利輝、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所馬帥、中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所任捷和張維綺研究員為并列第一作者。
論文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-021-00882-3
