肝臟移植和部分肝切除是目前治療肝癌、肝硬化等終末期肝病首選的最有效手段。肝臟再生能力是肝損傷、部分肝切除及肝移植術后修復與預后的關鍵，但調控肝再生的有效靶點和干預藥物匱乏。因此，深入研究肝再生機制與潛在靶點有重要意義。
2021年8月13日，我校藥學院畢惠嫦教授團隊在Hepatology雜志在線發表了題為“YAP-TEAD mediates peroxisome proliferator-activated receptor α-induced hepatomegaly and liver regeneration in mice”的研究論文。該論文新發現過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor α, PPARα）通過作用于肝臟大小的控制器和樞紐信號——yes相關蛋白（yes-associated protein，YAP），促進肝增大和肝再生的新功能機制，為PPARa作為促進肝再生的潛在靶點研究提供理論依據和數據支持，為肝再生潛在靶點的研究提供新視角。
該研究在野生型小鼠、肝細胞特異性Pparα敲除（PparaΔHep）小鼠及部分肝切除小鼠模型上確證了PPARα經典激動劑WY-14643促進肝臟增大及再生的作用；并運用免疫組化分析揭示PPARα激動可導致小鼠肝臟中央靜脈區肝細胞變大和門靜脈區肝細胞增殖。同時，應用免疫共沉淀和共定位等方法證明PPARα與YAP具有潛在的相互作用，PPARα的E domain是PPARα與YAP的蛋白互作的關鍵結合區域，PPARα激動可促進YAP核轉位，上調YAP下游靶基因。進一步研究在給予小鼠YAP-TEAD結合抑制劑維替泊芬后發現YAP與TEAD的結合在PPARα所致肝增大中發揮重要作用，并在AAV-Yap shRNA小鼠和肝特異性Yap敲除（YapΔHep）小鼠模型上確證PPARα所致肝增大是YAP依賴性的。綜上所述，本研究證實了PPARα可通過與YAP潛在的蛋白互作、促進YAP核轉位、影響YAP與TEAD結合、上調YAP下游靶基因，促進肝細胞增大與增殖，進而促進小鼠生理性肝增大及部分肝切除后肝再生。本研究新發現PPARα通過YAP-TEAD信號促進肝增大與肝再生的新功能機制，為PPARα促進肝增大與肝再生作用提供新觀點，為PPARα作為肝再生潛在靶點提供科學證據。
該團隊于2019年和2021年分別在Hepatology 和Acta Pharmaceutica Sinica B 上以封面文章揭示了另外兩個核受體（nuclear receptors，NRs），孕烷X受體（pregnane X receptor, PXR）和組成型雄甾烷受體(constitutive androstane receptor, CAR)，通過YAP信號通路促進肝增大和肝再生的新功能機制。目前關于PPARα的最新研究成果是該課題組在核受體與YAP調控肝增大與肝再生研究領域的又一力作。
我校藥學院博士研究生范仕成和高悅為本論文的第一作者，畢惠嫦教授為論文的通訊作者。上述研究工作獲得國家自然科學基金委杰青及面上項目、國家重點研發計劃重點專項等多項基金的資助。
論文鏈接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32105
