心衰是各種心臟結構或功能性疾病導致心室充盈和/或射血能力受損，心排血量不能滿足機體組織代謝需要，以肺循環和/或體循環淤血，器官、組織血液灌流不足為臨床表現的一組綜合征。心衰是以多種原因導致心臟泵功能下降導致器官灌注不足為特征的嚴重臨床癥候群，是多種心臟疾病發展的終末階段及心血管患者死亡的主要原因之一。病理性心肌肥大是慢性心衰的前驅病變，病理機制復雜，涉及到多種信號蛋白的胞內轉運及胞內定位等多個方面的改變。分選連接蛋白（SNXs）-Retromer復合體錨定在內體膜，主要通過直接結合并募集不同的信號蛋白，介導其胞內循環而調節細胞功能。但該家族對轉錄因子的分選并介導其入核調控尚未見報道。
我校藥學院劉培慶團隊聯和附屬第一醫院吳鐘凱課題組利用臨床心衰患者的心臟組織、病理性心肌肥大及心衰小鼠模型的心臟組織及原代心肌細胞進行研究，發現SNX3-Retromer通過對轉錄因子STAT3的調控在病理性心肌肥大及心衰過程中發揮重要作用。一方面，SNX3-Retromer作為“平臺”募集胞質STAT3，便利激酶JAK2對其進行磷酸化修飾后形成同源二聚體；另一方面，SNX3-Retromer攜帶STAT3二聚體，并與核輸入蛋白importin α3結合，以大復合體的形式共同轉位入核，從而激活下游靶基因轉錄，誘導病理性心肌肥大及心衰。
SNX3-Retromer介導STAT3磷酸化及入核轉運從而誘導心衰的工作模式圖
該研究提供了轉錄因子參與內體循環的直接證據，并為STAT3參與病理性心肌肥大及心衰的機制提出新的見解。研究成果“Sorting nexin 3 induces heart failure via promoting retromer-dependent nuclear trafficking of STAT3”于2021年5月4日在線發表于Cell Death & Differentiation雜志上（年度IF 15.8），并入選CDDpress: Monthly Readers' Choice。我校藥學院劉培慶和附屬第一醫院吳鐘凱教授為論文的并列通訊作者，藥學院路靜副教授為論文第一作者。本研究受到國家“重大新藥創制”科技重大專項、國家自然科學基金面上項目、廣東省本土創新科研團隊等項目的經費支持。
