細胞鐵死亡是一種與人類疾病息息相關的細胞死亡方式，目前發(fā)現(xiàn)的與細胞鐵死亡相關的疾病就包括了癌癥，神經(jīng)性疾病，器官衰竭、免疫系統(tǒng)疾病等。鐵死亡是由鐵離子依賴的脂質(zhì)過氧化物過度累積而導致的一種細胞死亡方式，在細胞形態(tài)、生物學特征和機制調(diào)控中具有獨特特征并明顯區(qū)別于細胞凋亡。脂質(zhì)代謝在鐵死亡發(fā)生過程中發(fā)揮著重要作用，ROS相關的脂質(zhì)過氧化積累會影響脂滴等亞細胞器的結(jié)構和極性等理化性質(zhì)。因此設計極性響應的探針用于實時監(jiān)控脂滴等亞細胞器在鐵死亡過程中的結(jié)構和極性等理化性質(zhì)的變化，對于鐵死亡機制的進一步深入研究具有重要意義。
圖1. A) CQPP的結(jié)構及設計策略；B) D-π-A化合物的示意圖
最近，我校化學學院毛宗萬教授團隊與新加坡國立大學的劉斌教授團隊合作，通過調(diào)控熒光探針骨架的電子供體和受體結(jié)構，結(jié)合探針的親脂性以及對核酸的結(jié)合能力，開發(fā)了用于監(jiān)測細胞微環(huán)境極性變化的脂滴和細胞核雙靶向熒光探針CQPP。
圖2. CQPP自身及與DNA相互作用的光物理性質(zhì)
在溶液環(huán)境中，該探針可以對環(huán)境極性的變化表現(xiàn)出極為敏感的比例型熒光發(fā)射和熒光壽命信號變化。同時，由于該探針中引入了能夠與核酸結(jié)合的喹啉鎓鹽基團，CQPP也表現(xiàn)出對核酸敏感的近紅外熒光點亮和熒光壽命增強。
圖3. CQPP在鐵死亡過程中極性變化監(jiān)測中的應用
細胞成像實驗表明，探針CQPP可以有效地進入細胞，并分別在脂滴及細胞核發(fā)射可區(qū)分的綠色熒光和紅色熒光信號。進一步利用比率型熒光成像和雙光子熒光壽命成像（FLIM）技術，以細胞核的信號作為參考，探針CQPP成功地檢測到在Erastin或RSL3誘導的鐵死亡細胞模型中脂滴極性的增加和脂滴-細胞質(zhì)同質(zhì)化的現(xiàn)象。同時，由于CQPP對核酸良好的親和力，通過分析脂滴和細胞核的熒光壽命區(qū)別，該探針可進一步區(qū)分鐵死亡與凋亡之間的差異。該工作對鐵死亡的細胞形態(tài)學研究以及機制研究具有意義，同時，該工作將為治療鐵死亡相關的疾病提供一定的理論指導。
該研究成果發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition上，并被評選為熱點文章。毛宗萬教授課題組的博士畢業(yè)生王康男和在讀博士生劉柳宜為該論文的共同第一作者，毛宗萬教授和新加坡國立大學的劉斌教授為該論文的通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金，廣東省自然科學基金等項目的資助。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202104163
