炎癥（inflammation）是生物組織受到外傷、感染等損傷因子等刺激所發(fā)生的一系列以防御反應(yīng)為主的生理過程。在急性炎癥應(yīng)答過程中，短時(shí)間內(nèi)釋放的大量炎癥因子可能引發(fā)機(jī)體的劇烈損傷，進(jìn)而導(dǎo)致一系列病理進(jìn)程，如急性腸炎，細(xì)菌性敗血癥等。因此，炎癥過程需要被精確調(diào)控。
近日，我校生命科學(xué)學(xué)院崔雋教授團(tuán)隊(duì)鑒定了一個(gè)新的組蛋白H2B的特異性去泛素化酶USP38，并揭示其通過抑制組蛋白H2B K120位點(diǎn)的單泛素化，及通過募集并穩(wěn)定去甲基化酶KDM5B，協(xié)同促進(jìn)IL-6、IL-23a等促炎癥細(xì)胞因子啟動(dòng)子附近的組蛋白H3K4的去甲基化，從表觀遺傳學(xué)水平抑制炎癥應(yīng)答的新機(jī)制。此項(xiàng)研究成果作為封面文章發(fā)表在Advanced Science雜志（IF=15.8）上。
圖1：Advanced Science（Volume 7, Issue 22）封面
該研究通過構(gòu)建急性敗血癥模型和結(jié)腸炎的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)當(dāng)去泛素酶USP38基因缺失時(shí)，小鼠對于細(xì)菌脂多糖 (LPS) 誘導(dǎo)的急性肺損傷以及葡聚糖酸鈉 (DSS) 誘導(dǎo)的結(jié)腸損傷具有較強(qiáng)的保護(hù)作用，揭示USP38對于炎癥具有重要的負(fù)向調(diào)節(jié)功能。通過轉(zhuǎn)錄組RNA-seq以及ChIP-seq等組學(xué)分析手段，該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)USP38在炎癥應(yīng)答過程中能夠特異性的調(diào)控特異的炎性因子IL-6、IL-23等，但對于TNF影響不大。進(jìn)一步的機(jī)制研究顯示USP38在炎癥刺激條件下可以定位到核小體上，通過特異性的去除組蛋白H2B的K120位點(diǎn)的單泛素化，連鎖抑制組蛋白H3K4的三甲基化水平，從而負(fù)向調(diào)控其下游的炎癥因子的表達(dá)。之前有研究表明組蛋白H2B的單泛素化修飾是H3K4三甲基化以及H3K79三甲基化的必要信號，促進(jìn)H2B泛素化能夠促進(jìn)COMPASS復(fù)合體激活，從而增強(qiáng)H3K4的三甲基化，但H2B泛素切割導(dǎo)致的H3K4去甲基化機(jī)制還未有報(bào)道。本項(xiàng)研究揭示USP38不僅能夠通過抑制H2B的泛素化負(fù)調(diào)控H3K4的三甲基化，還能夠直接結(jié)合并穩(wěn)定組蛋白H3K4的去甲基化酶KDM5B，從而進(jìn)一步增強(qiáng)其對H3K4的去甲基化功能。
圖2：USP38-KDM5B復(fù)合物調(diào)控組蛋白泛素化和甲基化抑制炎癥應(yīng)答
綜上所述，該工作揭示了USP38-KDM5B蛋白質(zhì)復(fù)合物在炎癥應(yīng)答過程中通過連鎖抑制組蛋白泛素化與甲基化的水平，選擇性抑制炎癥因子的表達(dá)，從而負(fù)向調(diào)控炎癥發(fā)展進(jìn)程的新分子機(jī)制。
我校生命科學(xué)學(xué)院崔雋教授為論文通訊作者，趙芝瑤博士為第一作者。黃軍就教授和梁普平教授團(tuán)隊(duì)為該項(xiàng)工作的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究提供了重要支持。該研究得到了國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。
