近日，我校藥學(xué)院王紅勝副教授課題組在Nature Communications期刊上發(fā)表題為“RNA m6A methylation regulates the epithelial mesenchymal transition of cancer cells and translation of Snail” 的研究論文，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)化（EMT）過(guò)程中mRNA的m6A顯著上調(diào)，其可通過(guò)促進(jìn)EMT關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Snail的翻譯從而促進(jìn)腫瘤EMT及侵襲轉(zhuǎn)移。
EMT是上皮細(xì)胞獲得間充質(zhì)細(xì)胞特質(zhì)的一種重要現(xiàn)象，即細(xì)胞獲得具有纖維母細(xì)胞樣的形態(tài)，增強(qiáng)的運(yùn)動(dòng)性，通過(guò)丟失黏附性和緊密連接，跨越基膜與鄰近細(xì)胞進(jìn)行交流。EMT的概念最初由胚胎學(xué)領(lǐng)域的發(fā)育生物學(xué)家提出，近年來(lái)已擴(kuò)展到腫瘤的進(jìn)展、侵襲和轉(zhuǎn)移，被認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移起始和關(guān)鍵步驟。其表型為上調(diào)間充質(zhì)標(biāo)志物，下調(diào)上皮標(biāo)志物如E-Cadherin，使細(xì)胞從基底部脫落，細(xì)胞膜變得更具紡錘形表型和運(yùn)動(dòng)性，并獲得細(xì)胞凋亡抵抗，其中轉(zhuǎn)錄因子Snail在其中發(fā)揮重要促進(jìn)作用。近年來(lái)本領(lǐng)域科學(xué)家圍繞EMT的表觀遺傳調(diào)控因素做了諸多研究，發(fā)現(xiàn)DNA甲基化及組蛋白修飾等均可參與腫瘤細(xì)胞EMT的發(fā)生發(fā)展，但mRNA修飾對(duì)腫瘤細(xì)胞EMT的影響尚未揭示。
m6A調(diào)控Snail翻譯及腫瘤細(xì)胞EMT示意圖
王紅勝副教授課題組研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細(xì)胞EMT過(guò)程中，mRNA的m6A修飾增加。甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3的缺失使得m6A水平下調(diào)，并抑制癌細(xì)胞在體外和體內(nèi)的遷移、侵襲和EMT過(guò)程。m6A-seq和功能實(shí)驗(yàn)表明，EMT的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Snail的表達(dá)受m6A調(diào)控，且過(guò)表達(dá)Snail能逆轉(zhuǎn)METTL3缺失導(dǎo)致的細(xì)胞EMT抑制。進(jìn)一步研究表明，Snail mRNA的CDS區(qū)而非3’UTR區(qū)的m6A修飾，可促進(jìn)其mRNA的翻譯延伸，其可能機(jī)制是通過(guò)YTHDF1與eEF-2的共結(jié)合促進(jìn)多聚核糖體對(duì)其的翻譯作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明METTL3敲除細(xì)胞株轉(zhuǎn)移能力較野生型顯著下調(diào)，過(guò)表達(dá)Snail則可在一定程度上逆轉(zhuǎn)此現(xiàn)象。臨床分析表明肝癌組織中Mettl3和YTHDF1表達(dá)高于癌旁組織，其上調(diào)是肝癌患者總體生存率（OS）不良預(yù)后因素。
上述研究工作獲得國(guó)家自然科學(xué)基金及廣東杰出青年科學(xué)基金等多項(xiàng)基金的資助及芝加哥大學(xué)何川教授、中山大學(xué)生命科學(xué)院駱觀正教授、浙江大學(xué)劉建釗教授等課題組的幫助。
