編者按：本篇報(bào)道為“中山大學(xué)科研成果系列報(bào)道”的第十篇，介紹我校腫瘤防治中心馬駿教授研究團(tuán)隊(duì)在腫瘤免疫治療研究上取得的進(jìn)展。

腫瘤防治中心馬駿教授研究團(tuán)隊(duì)在腫瘤免疫治療研究方面取得重要進(jìn)展：一是在世界范圍內(nèi)首次建立了基于全基因組表達(dá)譜的頭頸部腫瘤免疫分子分型體系，能有效預(yù)測(cè)免疫治療療效，指導(dǎo)精準(zhǔn)免疫治療；二是在免疫檢查點(diǎn)抑制劑毒性研究方面獲得了新成果，有助于推進(jìn)醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐的安全性和有效性。

近日，記者采訪了馬駿教授研究團(tuán)隊(duì)，并請(qǐng)?jiān)搱F(tuán)隊(duì)就在腫瘤免疫治療研究上取得的進(jìn)展作相關(guān)介紹。

鼻咽癌多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)合影（前排右五為馬駿教授）

馬駿教授榮獲2018年廣東省科技突出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)

記者（以下簡(jiǎn)稱“記”）：請(qǐng)問“頭頸部腫瘤免疫分子分型體系指導(dǎo)精準(zhǔn)免疫治療”的研究思路是如何提出的？

馬駿教授研究團(tuán)隊(duì)（以下簡(jiǎn)稱“馬”）：近些年，腫瘤免疫治療取得飛速發(fā)展，引領(lǐng)了腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破，特別以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究是目前腫瘤免疫治療較為成功的領(lǐng)域，也是研究的熱點(diǎn)。相關(guān)免疫治療藥物，如抗PD-1單抗Nivolumab和Pembrolizumab等，均在臨床試驗(yàn)中被證實(shí)可有效提高晚期頭頸部腫瘤患者的生存率，并已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于頭頸部腫瘤患者的治療，使得頭頸部腫瘤患者在治療中獲益更大。然而免疫治療僅對(duì)部分患者有效，其有效率僅約20-30%，迫切需要特異性的生物標(biāo)志物能夠篩選出合適的頭頸腫瘤患者，接受免疫治療，提高治療獲益度，避免過度治療，最終達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)療。而目前仍然缺乏可有效預(yù)測(cè)頭頸部腫瘤免疫治療療效的標(biāo)志物，因此我們就設(shè)計(jì)了這個(gè)課題。

該研究成果的取得離不開學(xué)校優(yōu)良的科研環(huán)境與政策土壤，它是對(duì)“三個(gè)面向”的積極響應(yīng)，有力推進(jìn)了“三大建設(shè)”的進(jìn)程。研究緊跟時(shí)代潮流，不僅是目前腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)，同時(shí)可進(jìn)一步提高頭頸部腫瘤患者的生存率，并避免過度治療，節(jié)約醫(yī)療資源，有利于我國(guó)進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。

記：能否對(duì)腫瘤免疫治療研究的現(xiàn)狀作簡(jiǎn)單介紹？

馬：腫瘤免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療之后的第五大療法。近5年，隨著免疫檢查點(diǎn)單抗治療等的崛起，免疫治療的療效逐漸獲得肯定，并于去年獲得諾貝爾獎(jiǎng)。腫瘤免疫治療起步其實(shí)比較晚，最初研究的重點(diǎn)在于通過調(diào)節(jié)控制免疫調(diào)節(jié)和免疫激活機(jī)制來促進(jìn)免疫激活，然而這種方法效果較差，因?yàn)榘┌Y有一系列免疫逃避的機(jī)制。后來，隨著對(duì)細(xì)胞程序性死亡（PD）途徑的深入研究，免疫檢查點(diǎn)單抗治療登上了歷史的舞臺(tái)，這種對(duì)抗癌癥的新策略在概念上與先前的方法不同，它旨在選擇性地修復(fù)由腫瘤誘導(dǎo)而失去的抗腫瘤免疫力，在黑色素瘤、肺癌、頭頸部腫瘤等多種腫瘤中證實(shí)了其確切療效，而在鼻咽癌中也證實(shí)了它可作為晚期患者的二線治療方案，或與化療作為一線聯(lián)合治療方案。

目前腫瘤免疫治療研究的難點(diǎn)在于似乎存在更多其他不同的免疫逃避途徑，以及缺乏可靠的標(biāo)志物篩選患者。因此全球研究的熱點(diǎn)是尋找更多且有效的免疫檢查點(diǎn)，并建立相關(guān)分子標(biāo)志物預(yù)測(cè)免疫治療的療效，最終實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)免疫治療。

記：能否對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的毒性研究成果作簡(jiǎn)單介紹，并說明其臨床運(yùn)用價(jià)值何在？

馬：最近10年，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）成為最具潛力的抗癌手段，大量高質(zhì)量臨床研究證據(jù)促使ICI藥物得到快速的臨床應(yīng)用。然而ICI毒性研究的進(jìn)展相對(duì)落后，在不足以證明其安全性的情況下使用ICI伴隨著很大的風(fēng)險(xiǎn)。因此，闡明ICI藥物的毒性特征成為了亟待解決的重要臨床問題。

馬駿教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行病例分析

為了解決這個(gè)問題，我們聯(lián)合臺(tái)灣大學(xué)及香港中文大學(xué)的頭頸部腫瘤免疫治療專家，在36項(xiàng)高質(zhì)量臨床試驗(yàn)共15,370名腫瘤患者中，探究了不同ICI藥物的毒性特征和安全性差異。我們發(fā)現(xiàn)，不同ICI藥物的毒性事件類別具有顯著差異，且毒性事件的發(fā)生率也有所不同，由此我們?cè)趪?guó)際上首次總結(jié)出了ICI藥物的毒性譜和安全性排行榜。

在臨床實(shí)際運(yùn)用中，研究結(jié)果可幫助臨床醫(yī)生深入了解不同ICI藥物的毒性特征，為ICI毒性的早期識(shí)別和及時(shí)干預(yù)提供了可靠依據(jù)，也為合理使用ICI提供了高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

記：從科研思路的提出到最后成果的取得團(tuán)隊(duì)總共花費(fèi)了多長(zhǎng)時(shí)間？期間主要做了哪些科研工作、遇到了哪些難題、這些難題是如何克服的？

馬：該研究的最初構(gòu)思是對(duì)ICI藥物的安全性進(jìn)行總結(jié)，我們羅列了一個(gè)簡(jiǎn)單的表格，將相關(guān)信息不斷往里添加。但很快我們便發(fā)現(xiàn)，這些資料非常龐大，而且內(nèi)容繁雜，其中包含的信息很多，需要進(jìn)一步加工和分析。結(jié)合當(dāng)前的臨床實(shí)踐，我們判斷可以利用這些資料來解決免疫治療相關(guān)的臨床問題。

本研究從開始構(gòu)思到取得成果花費(fèi)了1年左右的時(shí)間，主要的工作有：前期收集基本資料、數(shù)據(jù)的處理、統(tǒng)計(jì)分析、對(duì)過程中出現(xiàn)的問題進(jìn)行分析和再處理、總結(jié)定論、分析研究結(jié)果以及多次修改。

我們遇到的主要問題有三。第一，處理龐大且復(fù)雜的資料，需要我們小心、仔細(xì)地進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。在這個(gè)過程中的任何一點(diǎn)差錯(cuò)，都會(huì)導(dǎo)致整個(gè)實(shí)驗(yàn)需要重新進(jìn)行。可以說，數(shù)據(jù)是支撐本研究的重中之重，我們花費(fèi)了巨大的時(shí)間在保證數(shù)據(jù)的可靠性上，正因?yàn)槿绱说贸龅慕Y(jié)論和結(jié)果才貼近實(shí)踐，才能夠回歸臨床并指導(dǎo)臨床。第二，研究的進(jìn)行伴隨著相關(guān)領(lǐng)域新論文的發(fā)表，這意味著我們需要不斷和時(shí)間賽跑，把新的研究論文納入分析，以保證研究結(jié)果的時(shí)效性。我們第一次得到研究結(jié)果并在將其撰寫成文的過程中，就遇到了新論文的發(fā)表，因?yàn)榫嚯x投稿仍有一段時(shí)間，我們果斷地將新的研究論文納入分析，相當(dāng)于將整個(gè)研究重新進(jìn)行一次，雖然又是一次費(fèi)時(shí)費(fèi)力的過程，但是最終也使得我們的結(jié)果反映出了當(dāng)前最新的研究信息。第三，本研究是基于數(shù)據(jù)進(jìn)行的薈萃分析，研究結(jié)果不能紙上談兵，得到國(guó)內(nèi)外專家的認(rèn)可才能使研究顯得完整和權(quán)威。我們將研究結(jié)果同香港、新加坡、臺(tái)灣、法國(guó)、美國(guó)等國(guó)際腫瘤免疫學(xué)專家交流，他們提出了很多寶貴的意見。基于此，我們進(jìn)行了多輪修改，不斷完善實(shí)驗(yàn)結(jié)果，使得本研究不斷磨礪凝練，最終呈現(xiàn)出一個(gè)令人滿意的結(jié)果。

記：經(jīng)過此番調(diào)查研究，請(qǐng)您談一談對(duì)腫瘤免疫治療研究的體會(huì)與展望。團(tuán)隊(duì)的未來目標(biāo)是什么？

馬：免疫檢查點(diǎn)抑制劑為免疫治療樹立了一個(gè)榜樣，在最小化治療毒副反應(yīng)的同時(shí)提高抗腫瘤效果。在未來，怎樣設(shè)計(jì)更有效的腫瘤免疫治療、篩選能夠從免疫治療中獲益的人群、尋找最佳的免疫治療和放化療相互配合的綜合治療，都需要進(jìn)行大量的研究工作。這條路還長(zhǎng)，讓我們拭目以待。

關(guān)于團(tuán)隊(duì)目標(biāo)，科研方面，我們未來的主要研究還是集中在針對(duì)局部晚期鼻咽癌患者，如何選擇綜合治療策略，來進(jìn)一步提高療效和減輕治療毒副反應(yīng)上。比如如何優(yōu)化化療方案，如何篩選患者進(jìn)行個(gè)體化診療等等。腫瘤免疫治療技術(shù)和藥物目前有了突破性進(jìn)展，腫瘤免疫基因組學(xué)結(jié)合大數(shù)據(jù)挖掘，可以用于篩選適合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者。這也是我們正在做的一個(gè)方向。我們的目標(biāo)是希望能夠繼續(xù)提高鼻咽癌的療效，讓鼻咽癌成為歷史。

馬駿教授查房

與此同時(shí)，作為黨員，我們應(yīng)該在政治上、思想上、行動(dòng)上與黨中央保持一致，牢固樹立發(fā)展意識(shí)，以一名黨員的高度責(zé)任感和一份醫(yī)者的事業(yè)心，牢牢把握“守初心、擔(dān)使命，找差距、抓落實(shí)”的總要求，勇于擔(dān)當(dāng)負(fù)責(zé)，積極主動(dòng)作為，在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域不斷取得突破，為人民健康提供堅(jiān)實(shí)保障。特別是在頂尖的鼻咽癌診療和科研平臺(tái)上，我們有責(zé)任有義務(wù)為國(guó)家培養(yǎng)更多的鼻咽癌專業(yè)人才。羅俊校長(zhǎng)說過，期望從中山大學(xué)走出的畢業(yè)生“德才兼?zhèn)洹保哂小邦I(lǐng)袖氣質(zhì)”和“家國(guó)情懷”。我的團(tuán)隊(duì)培養(yǎng)人才的目標(biāo)是期望他們不僅具有過硬的專業(yè)素養(yǎng)，而且還同時(shí)具有踏實(shí)的品格，在醫(yī)療和科研的道路上把握住方向，一往無前，成為鼻咽癌科研與診療領(lǐng)域的生力軍。也許10年，也許20年，一代一代的人傳承下去，共同的目標(biāo)就是盡最大努力去救治鼻咽癌患者，為患者服務(wù)。