3月21日，我校附屬腫瘤醫院高嵩研究員課題組和生科院謝偉教授課題組合作報道了Schlafen（SLFN）蛋白家族被發現20年以來的第一個晶體結構，證實SLFN是一個新型的核酸內切酶家族，通過破壞蛋白翻譯機器調控真核生物的翻譯進程，能夠有效控制HIV病毒的復制和包裝。課題組人員還提出了對真核生物在應激狀態下翻譯調控機制的見解，并進一步闡明了SLFN家族可能的抗腫瘤機制，為SLFN的臨床應用奠定了基礎。該研究發表在著名學術期刊Nature Communications上，高嵩研究員和謝偉教授為論文的共同通訊作者，我校腫瘤防治中心2013級直博生楊金玉和生科院2015級博士生鄧翔宇為論文的共同第一作者。中山大學中山醫學院、南方科技大學、德國馬科斯?德爾布呂克分子醫學中心等國內外研究單位參與了該項研究。
細胞在受到外界不良環境刺激（包括饑餓、氧化壓力、腫瘤脅迫和病毒感染等）時，通過酶切細胞內的tRNA/rRNA調控翻譯過程來控制細胞代謝是保守又高效的關鍵策略，可以幫助細胞快速釋放壓力以渡過難關。病毒和腫瘤往往是細胞最難以招架的刺激性因素，對人類的健康造成嚴重威脅。然而，在包括人類在內的高等真核生物中，參與應激反應的關鍵tRNA/rRNA降解酶仍有待確定。作為干擾素誘導表達基因，SLFN參與多種重要的生命活動過程，如：細胞分化、免疫應答調節、腫瘤控制和病毒抑制等。然而，SLFN家族成員的詳細結構特征和功能機制仍不明確，大大限制了其臨床應用。
SLFN13-N的結構和作用機制模型
SLFN是一個功能多樣的多成員蛋白家族，所有成員均含有一個保守且獨特的N端結構域，與其它已知蛋白的序列相似性有限，SLFN13是SLFN家族的成員之一。課題組解析了SLFN13的N端結構域（SLFN13-N）的三維晶體結構，揭示了其獨特的U型枕樣的類二聚體折疊，可分為N端部分（N-lobe），C端部分（C-lobe）和中間連橋部分（bridge domain，BD）。SLFN13-N的U型凹槽可以識別tRNA/rRNA分子堿基配對的RNA結構，由三個酸性氨基酸組成的催化三聯體執行酶切。體外酶切實驗發現SLFN13可以在tRNA的3’端酶切11 nt，即tRNA 3’接收臂的末端，這是真核生物中第一個被鑒定可以在該位置酶切的核酸內切酶。過表達后細胞質定位的SLFN13可以酶切細胞內的成熟的tRNA和rRNA，破壞蛋白質翻譯機器，進而抑制細胞中的蛋白合成，降低細胞代謝水平。SLFN13還展現了酶活依賴的多階段多層次的高效HIV病毒監管方式。因此，課題組將SLFN13命名為RNA酶S13。同時，研究人員提出了對真核生物翻譯機制調控的見解，認為SLFN對腫瘤細胞增殖的抑制很可能是通過破壞細胞內蛋白翻譯機器或調控其它關鍵核酸底物的活性進而調控細胞代謝水平來實現。
這項研究成果為SLFN家族的后續研究和應用奠定了基礎，并為開發相關的病毒抑制手段和腫瘤防治策略提供了新思路。
