中大新聞網訊（通訊員趙現廷）5月25日，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊在國際知名期刊Molecular Cell發表了題為“白介素1β（IL-1β）誘導NNT乙酰化促進腫瘤細胞鐵硫簇穩態介導免疫治療抵抗”的研究成果。該成果揭示了白介素1β可通過誘導腫瘤細胞線粒體內膜蛋白NNT乙酰化從而調控鐵硫簇穩態，進而抑制腫瘤細胞鐵死亡并介導免疫治療抵抗，阻斷IL-1β-NNT乙酰化軸可顯著提高免疫治療療效。
腫瘤免疫治療是腫瘤治療領域的革命性突破。近年來，徐瑞華教授團隊在臨床實驗中證實，相比于單純化療，食管癌患者更能從“PD-1抗體+化療”模式中獲益，進一步的轉化研究證實也只是部分病人能夠真正獲益（Cancer Cell，2023），然而仍有相當比例的“冷腫瘤”對此類免疫療法響應較差。腫瘤微環境的免疫抑制狀態是導致免疫檢查點阻斷劑治療失敗的重要原因之一，因此，深入探索腫瘤微環境抑制抗腫瘤免疫的作用方式和調控機制將為腫瘤免疫治療提供潛在的新靶點和新策略。
炎-癌轉化理論是癌癥起源的經典假說。早在1863年，Rudolf Virchow發現腫瘤組織中含有大量的炎性細胞浸潤，提出腫瘤起源于慢性炎癥的猜想。既往研究表明，炎癥參與腫瘤的多個階段，炎癥微環境也被公認是腫瘤的特征之一。白介素1β是一種重要的促炎細胞因子，其基因多態性與胰腺癌、乳腺癌、肺癌和胃癌等多種腫瘤的發生發展密切相關。以往針對白介素1β的研究，絕大部分聚焦于其對腫瘤微環境中免疫細胞或炎癥細胞的調控，而白介素1β對腫瘤細胞的直接作用及其在抗腫瘤免疫中的意義仍不明確。
炎癌轉化假說（引自Immunity. 2019 Jul 16;51(1):27-41）
腫瘤代謝重編程與腫瘤惡性增殖、轉移及免疫治療抵抗密切相關。徐瑞華教授團隊一直致力于研究胃腸道腫瘤的臨床診治策略與基礎轉化研究，近期的研究發現，靶向葉酸代謝關鍵酶MTHFD2破壞氧化還原穩態抑制結直腸癌惡性進展（JNCI，2019）；腫瘤甲硫氨酸代謝以m6A依賴的方式增強免疫檢查點轉錄水平從而促進免疫逃逸，展現了代謝調控在腫瘤發生發展中的重要作用（Gut，2023）。
徐瑞華教授團隊在本次研究中發現，白介素1β可顯著誘導胃癌細胞中NNT K1042位點乙酰化修飾的上調。NNT定位于線粒體內膜，在質子動力勢的驅動下催化NADP+生成NADPH，其對線粒體NADPH的貢獻占比近50%。機制研究表明，白介素1β通過誘導乙酰基轉移酶PCAF進入至線粒體介導NNT K1042乙酰化，該位點的乙酰化可增強NNT與其底物NADP+的親和力從而增強催化活性，進而促進NADPH的合成并維持鐵硫簇穩態，抑制PD-1抗體治療引發的腫瘤細胞鐵死亡。
研究示意圖
綜上，本研究揭示了白介素1β通過誘導NNT乙酰化抑制腫瘤細胞鐵死亡并介導免疫治療抵抗的新機制，明確了炎癥微環境可通過重塑腫瘤代謝降低免疫治療療效，拓寬了對炎癥微環境在腫瘤代謝重編程及抗腫瘤免疫中作用的認知。更為重要的是，該研究為白介素1β中和抗體聯合免疫治療在臨床中的應用提供了理論基礎，且IL-1β-NNT乙酰化軸可作為免疫治療預后的預測標志物。
中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授、鞠懷強研究員為論文的通訊作者。中山大學腫瘤防治中心博士后韓軼、張燕宇和潘藝芊為論文的共同第一作者。研究工作也得到了中山大學腫瘤防治中心黃蓬教授、袁庶強副主任醫師、劉澤先研究員、曾昭蕾副研究員、吳其年副主任醫師和南方醫科大學楊魏教授及鄭曉君副研究員等合作者的大力支持。
論文鏈接：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)00335-0
