中大新聞網訊（通訊員葉林森）近日，中山大學附屬第三醫院楊揚教授肝臟外科團隊與中山大學中山醫學院項鵬教授團隊合作在肝臟病學頂級期刊Journal of Hepatology在線發表題為“Combined inhibition of surface CD51 and γ-secretase-mediated CD51 cleavage improves therapeutic efficacy in experimental metastatic hepatocellular carcinoma”的研究論文。
該研究發現整合素家族蛋白CD51促進肝細胞癌遠處轉移的全新機制，為以整合素為靶點的綜合腫瘤治療提供了重要理論支撐，開拓了未來發展思路，具有很強的臨床轉化價值。中山大學附屬第三醫院肝臟外科學科帶頭人楊揚教授，中山大學中山醫學院項鵬教授作為共同通訊作者。
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）作為全球第二大致死惡性腫瘤，在確診時往往已伴發遠處轉移，嚴重限制了肝癌患者預后。然而針對其遠處轉移，目前可用的治療手段十分有限。進一步明確肝癌在遠處轉移中的關鍵環節，進而開發相應的靶向治療策略，對改善晚期肝癌患者預后至關重要。
由于HCC患者通常有明確的前驅病理學改變，即“肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲，超過80%的HCC患者具有纖維化或肝硬化背景。針對這一特征，大量研究證實了纖維化腫瘤微環境與肝癌惡性進展及患者預后的高度相關性。作為主要胞膜蛋白家族之一，整合素家族是腫瘤細胞與微環境密切通訊的關鍵媒介，對于多種實體腫瘤侵襲、轉移均具有促進作用。也因此，整合素家族被認為是極具前景的晚期腫瘤治療靶點。其中，針對整合素αv（CD51）的藥物開發與臨床試驗最為火熱。以西侖吉肽（cilengitide）作為代表的小分子CD51抑制劑在臨床前及早期臨床研究中均表現出良好的安全性及抗腫瘤效果。然而，在大規模III期臨床研究中，cilengitide卻并未展現出有效的抗腫瘤效應，研究最終以失敗告終，失敗的原因也尚未闡明。
針對這一問題，研究人員系統性闡明了CD51作為腫瘤轉移關鍵分子，存在一種潛在的作用機制“逃逸”了西侖吉肽的抑制作用。具體而言，CD51可接受γ-分泌酶(γ-secretase)介導的跨膜切割并產生游離的CD51胞內結構域（CD51-ICD）。而CD51-ICD能夠“忽視”西侖吉肽的抑制作用而獨立發揮促腫瘤效應。進一步，研究人員通過多種臨床相關動物模型發現當聯合γ-分泌酶抑制劑LY3039478時，以西侖吉肽為基礎的治療顯示出顯著改善的抗腫瘤效應。這一發現提示西侖吉肽及LY3039478聯合療法是一種具有前景的肝癌治療策略，為在臨床環境中重新評估西侖吉肽提供了理論基礎，并強調了在未來針對CD51的臨床試驗中確定更精確的患者亞群的重要性。
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論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.08.007
