中大新聞網訊（通訊員信文君）神經病理性疼痛影響了全球約7-10%的人口，對人們的生活質量造成重大影響，并嚴重妨害精神心理健康。由于常規鎮痛藥往往在提供有限的治療效果的同時引起嚴重的毒副作用，神經性疼痛的臨床管理一直面臨重大挑戰。為了開發新的治療策略，了解疾病的基本病理生理機制至關重要。
多層次的表觀調控修飾（包括DNA、RNA和蛋白質）是調節痛相關基因表達的重要機制。既往的研究主要集中在研究DNA甲基化和組蛋白修飾上。越來越多的證據表明，mRNA水平的修飾也可以在調節基因表達方面發揮長期作用。N4-乙酰胞嘧啶(ac4C)是一種古老且進化上保守的修飾，存在于從古細菌到人類的廣泛RNA中。新近研究發現ac4C能夠通過轉錄后機制調節mRNA翻譯效率和穩定性，但其在神經性疼痛發生發展中起到的作用還尚未可知。
2023年10月25日，中山大學中山醫學院信文君教授，中山大學腫瘤防治中心謝敬敦教授、謝丹教授合作，在Advanced Science期刊上發表了題為“Ac4C Enhances the Translation Efficiency of Vegfa mRNA and Mediates Central Sensitization in Spinal Dorsal Horn in Neuropathic Pain”的研究論文。
團隊研究結果證實了mRNA的ac4C修飾參與神經損傷誘導的大鼠神經病理性疼痛進程。研究者通過生物信息學分析和acRIP驗證，確定了Vegfa mRNA 3’UTR的特定位點在疼痛模型中表現出ac4C修飾水平的顯著增加。通過整合多個Omics數據集（包括acRIP-seq、Ribo-seq和RNA-seq），發現Vegfa mRNA上的ac4C修飾可能通過影響翻譯效率來調節下游VEGFA蛋白表達。進一步的在體和離體實驗證明ac4C修飾調控翻譯效率介導的VEGFA上調增強了脊髓中樞敏化，并隨后導致機械性痛覺敏感和熱痛覺敏感。這些結果為ac4C修飾參與調節靶分子翻譯效率及其在神經性疼痛中的作用提供了直接證據。
科學假說模式圖：ac4C修飾酶NAT10介導的VEGFA表達上調參與神經病理性疼痛的機制
中山大學中山醫學院副教授徐婷、博士研究生王靜和中山大學附屬第一醫院鄔艷為該論文的共同第一作者。該研究受國家自然科學基金項目、廣東省自然科學基金項目和廣州市科技計劃等項目資助。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303113
