中大新聞網訊（通訊員程芳）2023年10月，中山大學藥學院（深圳）程芳/陳紅波團隊在Journal of Extracellular Vesicles發表了題為“Plant exosomes fused with engineered mesenchymal stem cell-derived nanovesicles for synergistic therapy of autoimmune skin disorders”的文章。該研究基于自身免疫性皮膚病的共同發病機制，設計了來源于西柚外泌體樣納米囊泡和牙齦間充質干細胞膜囊泡的融合納米囊泡，協同CX5461治療銀屑病和特應性皮炎，集植物外泌體和干細胞囊泡兩者之長的融合策略在體內實驗表現出增強的靶向性和治療效果，為自身免疫性疾病的靶向免疫治療提供了新思路。
銀屑病和特應性皮炎是兩種發病率極高的自身免疫性皮膚疾病，發病機制與皮膚屏障的損傷和免疫系統紊亂有重要關聯?，F有治療藥物存在作用靶點單一、副作用嚴重等問題。
間充質干細胞衍生的外泌體具有雙向免疫調節功能、炎癥部位趨向性，還可作為遞送載體，已成為疾病治療和藥物遞送領域的研究熱點。但大規模制備外泌體的高成本限制了它們的廣泛應用。近年來多項研究發現植物外泌體樣納米囊泡具有和哺乳動物來源的外泌體具有相似的物理特征，并且通過植物特有的蛋白質、脂質、核酸等活性分子，發揮抗炎，抗氧化和抗病毒作用。此外，植物外泌體具有來源廣，成本低，產率高的明顯優勢。
因此，研究團隊以探索治療自身免疫性皮膚病的安全有效的策略為出發點，首先通過文獻計量分析和細胞實驗篩選出了具有抗炎和抗氧化功效的西柚來源的外泌體樣納米囊泡，設計利用囊泡的天然載體功能包載藥物增強療效。研究團隊前期發現了新型 Pol I 選擇性抑制劑 CX5461 能通過抑制核糖體 DNA 轉錄，阻斷 NFAT介導的T 細胞增殖活化信號通路,緩解移植免疫排斥反應(EMBO Molecular Medicine.2021),提示 CX5461 或能用于自身免疫性疾病的治療。在這項工作中首次研究了 CX5461 對銀屑病和特應性皮炎的治療作用，進一步拓展了“老藥”CX5461的適應癥。同時，利用外泌體遞送也解決了CX5461 溶解性差的問題。
另一方面，為了進一步提高載藥囊泡的療效和安全性，還需要靶向性的策略實現對浸潤免疫細胞的精確干預。通過臨床測序數據分析發現趨化因子 CCL20 在多種自身免疫性疾病的病變組織中升高，因此攜帶趨化因子受體 CCR6 的納米囊泡可能通過與病損部位的 CCL20 相互作用靶向炎癥組織。由于現有技術手段的局限性，與動物來源的外泌體/細胞膜囊泡相比，植物外泌體難以通過基因工程進行功能化修飾。研究團隊設想開發能兼顧間充質干細胞外泌體的免疫調節作用和靶向性以及植物外泌體的抗氧化作用的新型納米囊泡。因此構建了修飾CCR6受體的牙齦間充質干細胞來源的細胞膜囊泡，并利用細胞膜囊泡/外泌體具有雙層脂質膜的相似生物物理特性，將包載CX5461的西柚外泌體與之融合制備載藥融合納米囊泡，研究結果表明，在銀屑病和特應性皮炎模型中，融合囊泡通過靶向抑制炎癥免疫細胞、重塑失衡的免疫微環境，從而緩解皮膚癥狀。
本研究首次探索了CX5461對銀屑病和特應性皮炎的治療作用，將其適應癥拓寬到自身免疫病領域，并創新性地設計了載藥融合囊泡，提供了一種基于生物材料的藥物遞送新策略。研究團隊表示，植物外泌體樣納米囊泡不僅可以作為藥物遞送載體，還可以作為治療劑，通過所含的脂質、天然代謝物和核酸發揮協同作用。各類植物來源的外泌體樣納米囊泡可以通過與天然/工程化修飾的細胞膜囊泡融合來實現功能優化，細胞膜囊泡的來源也可以多樣化。該策略為探索中草藥外泌體作為下一代植物藥在慢性炎癥性疾病的應用提供依據，還將對提高中草藥中新型有效成分的提取、吸收、利用有重要意義，或成為中藥現代化和標準化的一個突破口，未來在開發新型“綠色”治療藥物和大健康產品等領域具有廣闊的應用前景。
載藥融合囊泡的制備和作用機制示意圖
以上研究工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學面上項目、廣東省自然科學基金面上項目和深圳市科創委基礎研究重點項目的支持。
