中大新聞網訊（通訊員張婷婷、戴希安、簡文楊）對于局部晚期的直腸癌，目前主要采用新輔助治療降低腫瘤分期以改善治療效果，但是有相當一部分的患者對新輔助化療耐藥，預后極差。因此，深入探索直腸癌對新輔助化療耐藥的分子機制，有利于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點，開發(fā)新的治療方案。近日，附屬第六醫(yī)院吳小劍、余照亮課題組與附屬腫瘤醫(yī)院譚靜課題組在美國國家科學院院刊PNAS上發(fā)表了題為Pharmacological modulation of RB1 activity mitigates resistance to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer的研究論文。研究團隊通過描繪新輔助化療耐藥型直腸癌的腫瘤分子特征, 結合高通量藥篩篩選，發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑可以有效提高奧沙利鉑療效，進一步利用多組學測序技術（全轉錄組測序和表觀遺傳組測序等）揭示了當中的分子機制，為新輔助化療耐藥的直腸癌患者提供了新的治療思路。
新輔助化療是目前臨床上治療局部晚期直腸癌的主要手段，但是約30%-60%的直腸癌患者對目前新輔助化療方案不敏感，腫瘤退縮較小或者甚至不退縮，然而臨床上又缺乏更多的藥物治療選擇，這群患者的術后輔助治療多是繼續(xù)沿用一線的化療方案，預后極差。為了探索腸癌新輔助化療耐藥的腫瘤分子特征，研究團隊首先收集了結直腸癌腫瘤組織進行轉錄組測序，再跟蹤隨訪病人化療效果，根據療效把病人分為化療敏感型和耐藥型，進行分組分析。結果發(fā)現(xiàn)耐藥型腫瘤組織中細胞周期相關的信號異常活化，提示以“靶向異常的細胞周期檢查點”尋找治療靶點可能可以逆轉化療耐藥。于是進一步利用小分子抑制劑文庫進行高通量篩選，發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑可以有效提高奧沙利鉑敏感性，并且可以協(xié)同抑制腫瘤細胞增殖。機制上，通過整合全轉錄組測序分析和染色質共沉淀測序分析發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑通過影響表觀遺傳修飾調控同源重組修復相關基因的表達，從而解釋了CDK4/6抑制劑為何可以逆轉奧沙利鉑耐藥現(xiàn)象的機制，該研究有望為新輔助化療耐藥的直腸癌患者提供新的用藥選擇（圖1）。
圖1 CDK4/6抑制劑通過影響表觀遺傳修飾調控同源重組修復相關基因的表達，從而逆轉奧沙利鉑耐藥現(xiàn)象
研究團隊通過收集34例新輔助治療前的局部進展期直腸癌患者腫瘤樣本，根據新輔助治療后手術切除的腫瘤樣本病理切片進行腫瘤退縮評價（Tumor regression grade，TRG），對病人進行分類，并分析耐藥相關的腫瘤分子特征（圖2）。
圖2 新輔助化療耐藥相關的腫瘤分子特征
為了尋找治療靶點，研究團隊使用小分子抑制劑文庫進行高通量藥物篩選，發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑可以顯著提高奧沙利鉑藥效（圖3）。
圖3 小分子抑制劑文庫藥物篩選發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑可顯著提高奧沙利鉑藥效
最后，通過整合分析RNA-seq和ChIP-seq數據，CDK4/6抑制劑通過表觀遺傳修飾調控RB1-TEAD4信號軸影響同源重組修復相關基因的表達，從而逆轉奧沙利鉑耐藥現(xiàn)象（圖4）。
圖4 CDK4/6抑制劑通過表觀遺傳修飾調控同源重組修復相關基因的表達
值得一提的是，基于該基礎研究成果，已進一步開展臨床試驗（CDK4/6抑制劑聯(lián)合化療用于晚期/轉移性結直腸癌的臨床轉化研究，Clinical Trial：NCT05480280），目前多例經標準治療失敗的晚期腸癌病人已入組，并已觀察到部分入組患者臨床獲益，其有望提高新輔助化療耐藥的病人遠期療效。
附屬第六醫(yī)院吳小劍教授和附屬腫瘤醫(yī)院譚靜研究員為本論文的通訊作者，余照亮醫(yī)師、鄧鵬博士以及陳鈺鋒副主任醫(yī)師為本文的共同第一作者，本研究還得到了新加坡基因組研究院于強教授、新加坡國立癌癥中心Bin Tean Teh教授和附屬第六醫(yī)院王文宇副研究員的大力支持。
論文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2304619121
