中大新聞網訊（通訊員張玉琦）腦卒中（Stroke）是目前世界范圍內導致殘疾的首要原因，也是致死的第二大原因，給家庭和社會造成巨大負擔。肥胖是增加卒中發病率的重要危險因素。然而，與正常體重或偏瘦人群相比，超重或肥胖的卒中患者往往預后更好，死亡率更低。這一看似矛盾的現象被稱為“肥胖悖論”。有研究認為肥胖人群本身具有更為豐富的能量儲備，能夠抵抗腦卒中后過強的分解代謝過程，可能提高對疾病的耐受程度。在腦卒中病程中，激活的下丘腦-垂體-腎上腺軸及交感神經系統可通過調控糖原分解、脂肪酸氧化等多種途徑，促進分解代謝，以應對突如其來的應激反應。作為高度活躍的代謝器官，脂肪組織在卒中后動員明顯增強，甘油三酯水解后生成大量游離脂肪酸，并在進入肝臟后合成酮體以快速供能。作為機體內最主要的酮體類型——β羥丁酸（BHB）不僅是大腦理想的替代能量底物，更是關鍵的信號轉導、表觀遺傳修飾分子，具有抗氧化、抗炎等多種生物學效應。那么，卒中早期的肝臟生酮是否與腦卒中的轉歸相關？
2024年4月26日，中山大學中山醫學院項鵬團隊聯合中山大學附屬第一醫院黃一濃團隊，在Advanced Science在線發表了題為“Adaptive metabolic responses facilitate blood-brain barrier repair in ischemic stroke via BHB-mediated epigenetic modification of ZO-1 expression”的研究論文。該研究首次提出腦卒中早期的脂解生酮代謝通過組蛋白β羥丁酰化上調緊密連接蛋白ZO-1的表達，保護血腦屏障的新機制。
研究人員首先構建了大腦中動脈閉塞模型（MCAO）的小鼠模型，發現MCAO小鼠的白色脂肪組織發生了明顯的脂解和棕化，并伴隨呼吸商下降，提示卒中后小鼠更傾向于使用脂肪酸作為代謝底物。通過非靶向脂質組學和ELISA分析卒中后外周血中脂質譜的變化情況，研究人員發現甘油三酯和游離脂肪酸水平顯著下降，下游代謝物BHB水平明顯增高。外源性補充BHB可顯著降低MCAO小鼠的死亡率、改善神經功能評分和血腦屏障完整性；應用脂肪酸氧化抑制劑（Etomoxir）或AAV特異性敲除肝臟中生酮關鍵酶HMGCS2的表達，抑制了卒中后脂肪酸的氧化生酮過程，導致外周血中BHB水平明顯下降，血腦屏障損傷加劇、小鼠死亡率增高提示腦卒中后脂肪組織的動員促進了BHB的大量合成，從而起到了對血腦屏障的保護作用，并進一步改善了疾病預后。
那么，BHB是如何保護血腦屏障的？利用單細胞測序數據，研究團隊發現大腦內皮細胞特異性表達可轉運BHB的單羧酸轉運蛋白1（MCT1）；而使用MCT1抑制劑（AZD3965）阻斷內皮細胞對BHB的攝取加劇了卒中后血腦屏障的結構和功能的紊亂，證實內皮細胞是BHB的重要靶細胞。在分子機制層面，通過篩選檢測多個表觀遺傳修飾位點及ChIP實驗，發現BHB可通過上調組蛋白H3K9的羥丁酰化，促進緊密連接蛋白ZO-1的表達，從而保護了糖氧剝奪條件下內皮細胞的屏障功能。
綜上所述，該研究闡明了BHB是介導脂肪發揮腦卒中后早期神經保護的關鍵代謝分子，通過羥丁酰化上調ZO-1維持血腦屏障穩態及功能，顯著改善了疾病預后，提供了靶向代謝通路治療腦卒中的新思路。
中山大學中山醫學院項鵬教授和中山大學附屬第一醫院黃一濃助理研究員為論文共同通訊作者，團隊成員博士研究生（八年制）李睿捷和博士研究生劉益麟為文章的并列第一作者。中山大學附屬第一醫院廖新學教授、李延兵教授，中山大學附屬第三醫院陸正齊教授對此項研究均作出了重要貢獻。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202400426
