中大新聞網(wǎng)訊（通訊員丁東兵）近期，附屬第三醫(yī)院帥心濤、魏波教授團隊在藥劑學領域國際頂級學術(shù)期刊《Journal of Controlled release》(IF=10.8)上發(fā)表題為“Nanodrug modified with engineered cell membrane targets CDKs to activate aPD-L1 immunotherapy against liver metastasis of immune-desert colon cancer”的原創(chuàng)性研究成果。
結(jié)腸癌的發(fā)病率目前仍呈上升趨勢，是常見的消化道惡性腫瘤之一。肝轉(zhuǎn)移是結(jié)腸癌最常見的遠處轉(zhuǎn)移方式，約25%的結(jié)腸癌患者在確診時即出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，另有約15-25%的結(jié)腸癌患者在根治性手術(shù)后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。同時，肝轉(zhuǎn)移也是導致結(jié)腸癌相關死亡的主要原因。
免疫檢查點阻斷（ICB）治療在多種晚期實體瘤中表現(xiàn)出了良好的治療效果。對于不可切除的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤，免疫治療成為當前的研究熱點。然而，受制于微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）或錯配修復蛋白表達完整（pMMR）型結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的特殊免疫微環(huán)境，僅少數(shù)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者能從免疫治療中受益。探索新的協(xié)同治療模式、增敏結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者免疫治療效果是臨床亟需解決的瓶頸問題。
研究示意圖
為明確MSS/pMMR結(jié)直腸癌及結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移對ICB治療響應率低的關鍵因素，研究團隊首先分析不同微衛(wèi)星狀態(tài)下結(jié)腸癌及肝轉(zhuǎn)移的免疫微環(huán)境特征：與MSI-H型結(jié)腸癌相比，MSS/pMMR結(jié)腸癌原發(fā)灶為浸潤排除型免疫微環(huán)境且MSS/pMMR肝轉(zhuǎn)移灶具有與原發(fā)灶類似的免疫抑制微環(huán)境，這可能是導致MSS/pMMR結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者對PD-1/PD-L1信號阻斷治療極低響應的主要原因。
仿生納米藥物在結(jié)腸癌人源類器官模型中的免疫調(diào)控效能
針對結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤的免疫抑制微環(huán)境，研究團隊利用CRISPR-Cas9技術(shù)敲除腫瘤細胞膜表面PD-L1蛋白，提取細胞膜囊泡，并用其制備工程細胞細胞膜修飾的仿生納米藥物，共同遞送細胞周期蛋白依賴性激酶1/2/5/9抑制劑（CDKi）和PD-L1抗體。該納米藥物通過工程化細胞膜（CCM）介導的腫瘤同源靶向和PD-L1抗體介導的主動靶向?qū)崿F(xiàn)肝轉(zhuǎn)移瘤的精準遞送，靶向腫瘤微環(huán)境中的癌細胞及腫瘤相關髓系細胞（TAMC），捕獲G2/M細胞周期，誘導癌細胞免疫原性死亡，促進CD8+ T細胞浸潤，將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷蹦[瘤；同時，抑制TAMC，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，增敏MSS/pMMR結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的ICB治療效果。該靶向治療體系在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移（PDX）模型及人源類器官模型中具有同樣的協(xié)同免疫治療效果。
在此項研究中，CDKi介導的免疫激活與ICB治療協(xié)同，顯著增強“免疫荒漠型”結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的免疫治療效果。此外，與使用腫瘤細胞系來源的細胞膜修飾納米藥物的常見方法不同，本研究使用患者來源結(jié)腸癌原代細胞膜進行仿生修飾，并在多種人源化結(jié)腸癌/肝轉(zhuǎn)移模型中進行藥效評價，意味著具有更好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。綜上，此項研究為MSS/pMMR結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移提供了一種有前景的治療策略，有望改善預后。
附屬第三醫(yī)院胃腸外科博士后丁東兵、梁榮樸和納米醫(yī)學中心李錟博士為論文共同第一作者，納米醫(yī)學中心帥心濤教授和胃腸外科魏波教授為共同通訊作者。該項研究工作獲得國家自然科學基金重點項目、廣州市科技重點項目、中國博士后科學基金的資助。
原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S016836592400213X
