中大新聞網(wǎng)訊（通訊員張慧東）近日，中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院張慧東教授團(tuán)隊(duì)在環(huán)境和健康國際知名學(xué)術(shù)期刊Environment International（環(huán)境科學(xué)與生態(tài)學(xué)大類一區(qū)，IF 10.3）上發(fā)表了題為“BaP/BPDE suppresses homologous recombination repair in human trophoblast cells to induce miscarriage: the roles of lnc-HZ08”的原創(chuàng)性實(shí)驗(yàn)研究成果。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境污染物BaP/BPDE通過上調(diào)lnc-HZ08而抑制滋養(yǎng)細(xì)胞中DNA雙鏈斷裂（DSB）的同源重組（HR）修復(fù)，進(jìn)而引發(fā)流產(chǎn)。
越來越多的研究顯示，苯并[a]芘（BaP）及其代謝產(chǎn)物苯并[a]芘-7,8-二氫二氧-9,10-環(huán)氧化物（BPDE）暴露會(huì)導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞功能障礙而引發(fā)流產(chǎn)。DNA雙鏈斷裂（DSB）的同源重組（HR）修復(fù)在維持遺傳穩(wěn)定性和細(xì)胞正常功能中起著至關(guān)重要的作用。然而，BaP/BPDE是否可能抑制人滋養(yǎng)細(xì)胞中HR修復(fù)而引發(fā)流產(chǎn)，及其潛在的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制完全不清楚。
本研究發(fā)現(xiàn)BaP/BPDE通過上調(diào)lnc-HZ08而抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞中DSB的HR修復(fù)，進(jìn)而引發(fā)流產(chǎn)。在機(jī)制上，lnc-HZ08通過三條途徑抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞中DSB的HR修復(fù)：①下調(diào)FOXA1的表達(dá)水平，從而抑制FOXA1介導(dǎo)的BRCA1和CtIP的mRNA轉(zhuǎn)錄；②通過lnc-HZ08的第一個(gè)片段與CtIP競爭性結(jié)合，從而削弱BRCA1和CtIP蛋白的相互作用；③抑制BRCA1介導(dǎo)的CtIP泛素化。在BaP暴露的小鼠流產(chǎn)模型中，補(bǔ)充Ctip可以有效地恢復(fù)（即增加）HR修復(fù)效率并減輕流產(chǎn)。本研究不僅揭示了BaP/BPDE暴露、HR修復(fù)障礙與不明病因流產(chǎn)之間的相關(guān)性和因果關(guān)系，還揭示了lnc-HZ08調(diào)控的BRCA1/CtIP介導(dǎo)的HR修復(fù)的新機(jī)制，為BaP/BPDE引發(fā)的不明原因流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制和治療提供了新的潛在治療靶點(diǎn)。
陳維娜、馬成龍、王曼力、黃心穎為該論文的共同第一作者，南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳婦幼保健院趙德鵬、中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院張慧東為該論文的共同通訊作者。中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院為第一作者和第一通訊單位。
本論文受到國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、廣東省粵深區(qū)域聯(lián)合基金重點(diǎn)項(xiàng)目、深圳市醫(yī)學(xué)研究專項(xiàng)資金項(xiàng)目、深圳市科創(chuàng)委基礎(chǔ)研究面上項(xiàng)目、福田區(qū)衛(wèi)生公益性科研項(xiàng)目和中央高校基本科研業(yè)務(wù)經(jīng)費(fèi)等基金的資助。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.envint.2024.108975
