中大新聞網(wǎng)訊（通訊員劉煒）近日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院肝臟外科團(tuán)隊與美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）團(tuán)隊合作，在Nature Communications上發(fā)表了題為“Cold-induced FOXO1 nuclear transport aids cold survival and tissue storage”的研究論文。
目前，在進(jìn)行器官移植前，供體器官的冷保存和運(yùn)輸仍是臨床應(yīng)用的金標(biāo)準(zhǔn)。但器官在保存運(yùn)輸時不可避免地會遭受冷-復(fù)溫?fù)p傷和缺血再灌注損傷。本項目通過對冬眠機(jī)制的研究，揭示了冷應(yīng)激的一個關(guān)鍵調(diào)控通路，通過對該通路的干預(yù)，可實現(xiàn)細(xì)胞、組織或器官的冷保護(hù)。這在器官移植領(lǐng)域中，對克服冷損傷并延長器官保存時限方面具有巨大轉(zhuǎn)化應(yīng)用價值。
冬眠動物如十三道紋地松鼠（Ictidomys tridecemlineatus）可以通過調(diào)節(jié)自身代謝水平并協(xié)同全身的生理調(diào)整去適應(yīng)低溫和缺氧/養(yǎng)的環(huán)境，具有從極端生理條件中迅速恢復(fù)正常的卓越適應(yīng)能力；并且冬眠物種普遍比類似非冬眠物種長壽，具有更強(qiáng)的抗炎性反應(yīng)和抗輻射的能力。因此，冬眠的生物學(xué)原理蘊(yùn)藏著巨大的實用性意義。弄清楚冬眠的調(diào)控機(jī)制，將在組織器官移植、低氧和缺氧性疾病治療、感染性疾病治療和抗衰老等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有非常廣闊的轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。
這項研究首先驗證了在冷刺激下，人胚胎干細(xì)胞（hESC）的染色質(zhì)疏松區(qū)域能夠富集FOXO1的DNA結(jié)合序列，而CUT&Tag實驗確認(rèn)了大量在低溫下與FOXO1結(jié)合顯著增強(qiáng)的基因，表明FOXO1在低溫下的核內(nèi)富集可能為細(xì)胞在復(fù)溫后重新啟動轉(zhuǎn)錄活動做準(zhǔn)備。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，低溫促使FOXO1蛋白入核的過程并非受經(jīng)典的去磷酸化或去乙酰化通路調(diào)控，而是由核孔蛋白RANBP2，核輸入蛋白IPO7和核輸出蛋白XPO1因溫度變化而調(diào)控FOXO1轉(zhuǎn)運(yùn)的新機(jī)制。使用XPO1特異性抑制劑KPT-330可顯著促進(jìn)非冬眠物種成體如小鼠的多器官中FOXO1蛋白向細(xì)胞核的富集，提高小鼠成體在低溫環(huán)境下的存活率。基于此，研究團(tuán)隊開發(fā)了一種新的組織器官保存液，可以將胰島的冷存時間從2天延長至14天，長期冷保存后移植到I型糖尿病小鼠體內(nèi)，成功降低并穩(wěn)定了小鼠的血糖水平。以本研究為工作基礎(chǔ)，團(tuán)隊還開展了臨床前研究，為將來建立捐獻(xiàn)者胰腺和胰島冷保存庫和改善其他移植器官保存條件提供了理論與技術(shù)依據(jù)。
a）本研究提供的胰島冷保存方案可大幅延長小鼠胰島冷保存時間至14天，同時減少胰島細(xì)胞的應(yīng)激死亡；b）胰島移植實驗證實經(jīng)本研究胰島冷保存方案保存10-14天后的小鼠胰島在移植至I型糖尿病小鼠中，可有效下調(diào)小鼠血糖；c）關(guān)于未來構(gòu)建捐獻(xiàn)者胰腺和胰島冷保存庫以供應(yīng)胰島移植的設(shè)想。
近年，肝臟外科在楊揚(yáng)教授領(lǐng)導(dǎo)和推動下，團(tuán)隊在附屬三院建起了器官保存和維護(hù)研究方向，搭建起基于冬眠的器官保護(hù)研究平臺，并展開了廣泛的國際合作。迄今，研究團(tuán)隊在包括Cell reports、American Journal of Transportation和Theranostics等雜志發(fā)表了系列器官移植供體冷損傷保護(hù)的研究成果，開發(fā)了多種組織器官冷保存的方案，申請發(fā)明專利5項，獲授權(quán)3項。未來，附屬三院肝臟外科團(tuán)隊將繼續(xù)加強(qiáng)該系列研究的成果轉(zhuǎn)化，推動我院器官移植的進(jìn)一步發(fā)展，提升學(xué)科的影響力。
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38570500/
