肺癌是我國乃至全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中大約有85%的肺癌屬于非小細胞肺癌。晚期非小細胞肺癌患者如果僅接受化療，平均生存時間只有1年左右。而有機會接受靶向治療的患者，平均生存時間可顯著延長到3年左右。

但是，靶向治療并不適用于所有患者，只有存在可被藥物靶向抑制的驅動基因改變的患者，才可能從靶向治療中獲益。所謂驅動基因，相當于腫瘤的油門，一旦打開了，腫瘤就瘋狂地生長。而靶向藥物可有針對性地關閉油門，扼住腫瘤的命脈。因此，在進行治療前，醫生往往要求病人進行基因檢測，再確定合適的治療方案。以表皮生長因子受體（EGFR）基因為例，只有腫瘤細胞EGFR基因特定位點上出現突變的患者，接受EGFR抑制劑（厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼和奧西替尼等）治療才能提高療效、延長生存期；而不檢測或者沒有突變的患者，接受靶向治療反而可能會耽誤病情。

EGFR基因突變在中國腺癌人群的發生率高達50%，靶向藥物的應用給這部分患者帶來了生存的希望。那么，是不是所有EGFR基因敏感突變的患者，用了靶向藥就一定都有效呢？答案是否定的。研究顯示，大約20-30%的患者療效欠佳，平均控制時間不到6個月。其中的原因尚未完全清楚。

我校腫瘤防治中心張力教授團隊對這個歷史難題進行了探索，研究發現了共存突變對EGFR靶向藥物療效的不良影響，相關研究結果于2018-03-29在線發表在全球頂級腫瘤學雜志《JAMA Oncology》上（最新影響因子16.6）。

張力教授團隊該研究基于二代測序液體活檢的隊列，旨在探討血漿基因突變狀態對EGFR靶向藥療效的影響。這個研究利用高通量二代測序技術，只需患者抽一管血，就可以一次性檢測出與49個腫瘤相關基因的突變情況（如下圖）。所有患者的腫瘤組織均存在EGFR基因突變，并且接受了EGFR靶向治療。

二代測序結果發現超過一半的患者存在EGFR基因以外的基因改變（共存突變）。存在共存突變的患者，有效率只有44%，平均腫瘤控制時間6.2個月，平均生存期22.7個月；而不存在共存突變的患者，有效率達到77%，平均腫瘤控制時間18.77個月。

這個研究體現了肺癌精準醫療的精髓。它的結果提示我們，EGFR基因突變并非想象中那么“單純美好”。超過一半的EGFR突變患者合并有抑癌基因及癌基因改變，并且與EGFR靶向藥更差的療效相關。對于這部分病人，目前還沒有更好的治療方法，未來需要探索聯合或者續貫治療，來逆轉這些患者的不良療效。這個研究也告訴我們，對肺癌患者的基因檢測，不能僅僅滿足于個別基因，應該更全面地確定腫瘤的基因改變，才能更好地指導靶向治療。

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【關于液體活檢】 液體活檢是近幾年腫瘤基因檢測領域的熱點技術，其核心在于獲取患者的體液，包括血液、唾液、尿液、汗液、腦脊液等，來替代腫瘤組織進行基因檢測，從而確定腫瘤的靶向治療方案。液體活檢的靈敏度和特異度達80%以上，已經廣泛用于肺癌的基因檢測上。液體活檢的優點包括：

1、無創：液體活檢不需要手術或者穿刺取材，可以減少患者的痛苦。

2、克服異質性：腫瘤的異質性是十分明顯的。同一個人的不同部位的腫瘤，同一個部位的不同亞克隆組織，同一個亞克隆的不同細胞，其中的遺傳信息都是不盡相同的。傳統的方法，只是取其中的一塊組織做檢測，難免存在偏差。比如穿刺，如果穿得不好，可能就穿到一個小的亞克隆，甚至是癌旁。液體活檢因為是取自全身性循環的DNA，所以理論上能更全面地反應腫瘤的基因狀態，避免異質性帶來的檢測偏差。

3、動態監測：由于液體活檢具有微創性，患者可以在治療過程中多次取材進行基因檢測，從而及時地了解腫瘤的變化情況，發現耐藥原因，及時調整治療方案。

論文鏈接：https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2676220?redirect=true#nav