結直腸癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一。近年來，隨著我國人民生活水平的提高、膳食結構改變，結直腸癌發病率呈上升趨勢，嚴重危害人民健康。發現新的治療靶標將為抗腫瘤新藥開發提供重要的理論依據。我校腫瘤防治中心陳帥教授團隊通過shRNA文庫聯合二代測序技術篩選結直腸癌候選治療靶標，并于近期在Advanced Science雜志報道了DKC1基因的相關研究成果。
DKC1屬于假尿嘧啶合成酶家族，催化RNA發生假尿嘧啶（ψ）修飾。DKC1同時也是端粒酶復合物的亞基，其基因突變會導致先天性角化不良，但其在腫瘤治療中的潛在價值目前尚未知曉。研究團隊發現DKC1的表達水平在結直腸癌組織中異常升高，且其高表達與患者的不良預后顯著相關。功能研究表明，DKC1能夠結合包括RPS3在內的多個核糖體蛋白的mRNA，延長這些mRNA的半衰期，從而升高RPS3等蛋白在細胞內的表達量，促進腫瘤細胞的惡性增殖。相反，DKC1的抑制劑pyrazofurin則顯著抑制RPS3等核糖體蛋白的表達，具有抗腫瘤活性。這些研究表明DKC1是一個結直腸癌治療的候選新靶標。
在上個世紀尋找腫瘤化療藥物的浪潮中，pyrazofurin已經在包括結直腸癌在內的多種腫瘤中展開了臨床試驗，但是療效卻差強人意。針對這一臨床現象，并結合已有的報道RPS3能夠抑制ERK信號通路，陳帥教授研究團隊提出猜想：是否DKC1-RPS3信號軸能夠抑制ERK信號通路？Pyrazofurin是否意外地活化了ERK通路、部分削弱其抗癌效果？接下來的研究證實DKC1導致的RPS3表達能夠結合并抑制H-RAS，從而抑制MEK-ERK信號通路。Pyrazofurin治療的同時聯合使用trametinib（MEK抑制劑），則具有顯著的協同抗癌效果。
聯合治療的模式圖
抗腫瘤藥物的聯合使用是目前非常熱門的研究領域，能夠降低藥物的副作用、克服耐藥、增加療效。本研究揭示了一個結直腸癌治療新靶標DKC1，并通過藥物機理和動物實驗研究闡釋了聯合使用DKC1抑制劑和RAF/MEK/ERK信號通路抑制劑的合理性，有望為結直腸癌新藥研發提供新的選擇。華南腫瘤學國家重點實驗室博士后闞光嫣為該論文的第一作者，陳帥教授為通訊作者，結直腸科陳功教授為論文做出了重要貢獻。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202004344
