2月23日，腫瘤學期刊《分子腫瘤》（Molecular Cancer）在線發表了中山大學腫瘤防治中心肺癌首席專家張力教授團隊的最新研究成果：腫瘤內異質性（ITH）可作為肺癌接受抗PD-1/PD-L1單抗治療的預測生物標志物。這是首個基于單點取樣方法證明中國人群肺癌瘤內異質性與免疫治療相關性的研究。
在過去十年內，免疫檢查點抑制劑（ICIs）在腫瘤的臨床治療中取得了顯著的進展。但是免疫治療也存在有效人群占比不高、耐藥、超進展等問題，只有約 20% 的患者能夠從 ICIs 單藥治療中獲益，因此迫切需要尋找有效的生物標志物來篩選獲益人群。目前被廣泛接受的生物標志物（例如 PD-L1，TMB）并不夠完善，一些TMB低或PD-L1陰性的患者仍能從免疫檢查點抑制劑中獲益。近年來，腫瘤內異質性（ITH）受到了越來越多的關注，被認為是影響腫瘤免疫耐藥的主要因素之一。早在 2019 年，張力教授團隊在Molecular Cancer發表了一項肺癌腫瘤內異質性研究，通過多點取樣的方法發現攜帶EGFR突變的肺癌患者具有更高的腫瘤內異質性水平，據此提出 腫瘤內異質性是導致EGFR突變肺癌患者免疫治療療效差的原因之一。然而這種多點取樣計算腫瘤內異質性方法的可行性較差，很難在實際臨床上應用和推廣。為解決這一臨床上的難題，使更多的患者能夠從治療中獲益，張力教授團隊對腫瘤內異質性的算法進行優化，并驗證了基于單點取樣的腫瘤內異質性在不同癌種中預測免疫治療療效的可行性。
此項突破性研究的主要創新點在于：
1. 可行性：單點取樣即可估算患者的整體腫瘤內異質性程度
基于新算法計算的整體單次取樣腫瘤內異質性在很大程度上可代表多點取樣的 腫瘤內異質性，并且與患者多點取樣腫瘤內異質性中位值高度相關，系數達 0.96，驗證了 腫瘤內異質性分析從多點取樣向單點取樣的臨床可行性。
2. 獨立性：腫瘤內異質性單獨或聯合 TMB 均可預測療效
ITH-L的患者具有更長的生存期。此外，腫瘤內異質性 分布與TMB并無相關性，可認為是兩個互相獨立的指標。當聯合TMB后，腫瘤內異質性能夠在TMB-L的患者中進一步區分出療效好和療效差的兩組。
3. 兼容性：在成本更低、通量更高的大panel平臺上也能檢測
在驗證腫瘤內異質性指標預測免疫治療有效性的過程中使用了來自MSKCC泛癌種數據集， POPLAR 和 OAK 數據集，這些均是基于Foundation Medicine的組織和血液panel檢測的數據。這也從側面說明了腫瘤內異質性不僅在WES檢測中有效，也能在 panel 數據中進行預測，實現了高費用WES檢測向低費用臨床可及性更高的多基因 panel 檢測的轉化。
4. 無創性：實現組織檢測與外周血檢測的兼容
隨著腫瘤檢測技術的發展，液體活檢的重要性得到越來越多的認可，尤其是外周血循環腫瘤DNA（ctDNA）。為了探究腫瘤內異質性的預測效果能否適用于ctDNA數據，研究團隊也引入了POPLAR和OAK兩個免疫治療隊列。結果發現，發現腫瘤內異質性可從bTMB-L組有效區分出獲益人群，提示將來有望利用ctDNA檢測這種經濟、通用且無創的方法去推廣和應用 ITH，進一步降低患者負擔。
5. 通用性：可適用于不同的瘤種
利用MSKCC的泛癌種數據中進行驗證，發現ITH分析不僅僅適用于肺癌，并且適用于多個瘤種，尤其是低TMB人群及TMB預測價值不佳的瘤種，如鼻咽癌、透明腎細胞癌等，具有通用性。
本研究是首個在多瘤種中驗證腫瘤內異質性對于免疫治療療效預測價值的研究，也是首個在泛癌種水平上發現 腫瘤內異質性中位值與免疫治療療效之間存在相關性，同時創新性地利用不同檢測方式和樣本來源的數據分析腫瘤內異質性的可行性。研究團隊首先使用優化后的腫瘤內異質性算法成功實現單點取樣即可估算患者的整體腫瘤內異質性 程度，使得腫瘤內異質性具備了實際臨床上應用和推廣的可行性。進一步發現，腫瘤內異質性是潛在的免疫治療生物標志物，可預測晚期NSCLC患者的療效，甚至可以預測其他瘤種患者接受ICI治療的療效。它在低TMB人群中的表現最為突出，提示腫瘤內異質性和TMB的綜合評估可進一步擴大ICI治療優勢人群。更可喜的是，腫瘤內異質性不僅適用于不同瘤種，而且在腫瘤組織和外周血（ctDNA）中也能有所表現，并且不限于檢測的方式（WES 或 panel 均可），這種通用性和兼容性展現出 腫瘤內異質性作為免疫治療biomarker的潛在臨床應用優勢。
論文鏈接：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01331-9
