作為天然免疫系統的重要組成部分，巨噬細胞的功能多樣，且具有較強的可塑性。巨噬細胞在宿主防御、炎癥清除以及傷口愈合方面發揮重要的作用。在應對不同的組織微環境時，巨噬細胞通過極化為不同的表型（M1和M2型巨噬細胞）發揮功能：M1型巨噬細胞參與促炎癥因子的表達，在宿主防御細菌和病毒感染方面發揮重要作用；而M2型巨噬細胞主要參與抗炎反應，促進組織重構和傷口愈合。過度激活的M1型巨噬細胞促進炎癥因子風暴，加劇病理損傷；而紊亂的M2型巨噬細胞則會促進腫瘤的發生和轉移。因此，精確調控巨噬細胞的極化對保持機體的健康具有重大意義。
近日，我院崔雋教授團隊和黃軍就教授團隊合作，揭示了去泛素化酶USP19通過精確調控細胞大自噬和選擇性自噬，一方面抑制NLRP3炎癥小體介導的炎癥反應；另一方面通過NLRP3的非炎癥小體功能，促進轉錄因子IRF4的穩定和M2型巨噬細胞的極化，從而達到“一石二鳥”的抗炎作用的新機制。
該研究通過構建鋁鹽誘導的腹膜炎模型，發現去泛素化酶USP19缺失時，小鼠展現出削弱的M2型巨噬細胞極化以及增強的炎癥因子釋放和嗜中性粒細胞的招募。進一步研究發現，USP19一方面可以通過促進自噬流去除細胞內多余的過氧自由基，直接抑制NLRP3炎癥小體的激活。另一方面，USP19通過抑制NLRP3的降解型泛素化，穩定不參與組成炎癥小體的NLRP3分子。被USP19穩定的NLRP3分子通過炎癥小體非依賴的功能，特異性的與介導M2巨噬細胞極化的關鍵轉錄因子IRF4結合，從而抑制其進入p62介導的選擇性自噬途徑降解，通過促進M2巨噬細胞極化間接的抑制炎癥反應。
圖一：USP19通過細胞自噬負向調控炎癥的工作模型
綜上所述，該工作發現了USP19能夠通過調控細胞自噬和NLRP3的功能，促進M2型巨噬細胞的極化。該研究揭示了USP19在抗炎作用中新的分子機制，為發展針對炎癥相關的疾病的治療和干預提供了新的方向。
該項研究成果于2020年10月23日在線發表在國內著名免疫學雜志Cellular & Molecular Immunology上，我校生命科學學院的崔雋教授和黃軍就教授為共同通訊作者，劉濤博士，王麗邱博士和梁普平副教授為共同第一作者。該項目得到了國家重點研發項目和自然科學基金等項目資助。
