中大新聞網訊（通訊員張婷婷、戴希安、簡文楊）近日，中山大學附屬第六醫院鄧艷紅教授團隊在結直腸癌免疫治療領域的最新研究成果“Biomarkers of Pathological Complete Response to Neoadjuvant Immunotherapy in Mismatch Repair Deficiency Colorectal Cancer”（錯配修復缺陷結直腸癌新輔助免疫治療病理完全緩解的生物標志物）以原創論著的形式在Clinical Cancer Research發表。
該研究獲得國家自然科學基金、國家重點研發計劃等項目的資助。中山大學附屬第六醫院鄧艷紅教授為該論文的通訊作者，中山大學中山眼科中心謝志教授為共同通訊作者，黎健霞博士后、胡華斌副主任醫師、秦歌助理研究員為共同第一作者。
這項研究中，鄧艷紅教授團隊基于前瞻性臨床試驗PICC研究（Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022,7(1):38-48）的多組學數據（靶向DNA測序、RNA測序、多重免疫熒光），鑒定了新輔助PD-1免疫治療病理完全緩解的生物標志物，有助于篩選新輔助免疫治療的臨床獲益人群。
在結直腸癌中，大約15%屬于錯配修復缺陷型，這類結直腸癌的特征是DNA錯配修復缺陷型，從而導致微衛星不穩定性、腫瘤突變負荷高、突變源性新抗原增加及免疫細胞浸潤。由于具有較高的免疫原性，這類患者對免疫治療響應良好，目前以PD-1單抗為代表的免疫治療已經成為錯配修復缺陷結直腸癌患者的標準治療。
新輔助治療是在癌癥患者接受手術前進行的治療，旨在縮小腫瘤，增強手術切除腫瘤的可能性，降低腫瘤復發率。新輔助治療的原本目的是作為手術治療的輔助手段，總體提高癌癥患者的生存。但隨著免疫治療的發展，其本身可能已經可以作為早期錯配修復缺陷結直腸癌患者的根治性治療。研究顯示，在新輔助免疫治療后實現腫瘤完全緩解并接受觀察和等待策略的結直腸癌患者后續再無出現復發或轉移，在無需手術治療的情況下實現了腫瘤的治愈。
雖然新輔助免疫治療用于錯配修復缺陷結直腸癌顯示出較高的完全緩解率（60~88%），但是目前仍然缺乏對免疫治療反應的生物標志物，即識別出錯配修復缺陷結直腸癌中，哪些患者是可以達到腫瘤完全緩解的。臨床上要實現這部分患者的藥物治愈、免除手術及器官保留，需要在治療前識別能達到完全反應的患者。針對這個問題，研究團隊比較了接受6個周期新輔助免疫治療后完全緩解和未完全緩解患者治療前的腫瘤-免疫特征，以鑒定新輔助免疫治療完全緩解的生物標志物。
研究示意圖
基于PICC試驗患者的樣本，研究團隊使用NGS測序技術分析了完全緩解患者和非完全緩解患者的基因組和轉錄組特征，并使用多重免疫熒光技術評估了腫瘤微環境，以確定可預測完全緩解反應的生物標志物。此外，研究團隊還整合了單細胞RNA測序數據及多重免疫熒光數據，來探索完全緩解反應相關免疫細胞的潛在可能機制。
研究團隊發現，完全緩解和非完全緩解患者的腫瘤免疫特征差異在治療前就存在，完全緩解患者具有更高的免疫激活特征，包括T細胞受體、抗原呈遞等信號。此外，完全緩解患者具有更高的CD8+ T細胞密度。整合分析表明，CD8+ T細胞中，PD-1低表達的亞群（PD-1lo CD8+ T細胞）占比更多。有趣的是，與完全緩解反應顯著正相關的是PD-1lo CD8+ T細胞，而非PD-1高表達的CD8+ T細胞。這些PD-1lo CD8+ T細胞高表達TRGC2、CD160、KLRB1等基因，低表達增殖和耗竭相關基因。
綜上所述，這項研究揭示了錯配修復缺陷結直腸癌內部的免疫異質性，以及免疫治療誘導錯配修復缺陷結直腸癌腫瘤完全緩解的分子標志物，這可能有助于降低免疫治療成本，減少免疫相關不良反應，并對觀察-等待策略、器官保存具有重要意義。
