中大新聞網訊（通訊員張婷婷、戴希安、簡文楊）10月18日，中山大學附屬第六醫院肛腸外科任東林、林宏城團隊在結直腸癌領域的最新研究成果“Cancer-associated fibroblasts undergoing neoadjuvant chemotherapy suppress rectal cancer revealed by single-cell and spatial transcriptomics”以原創論著的形式在Cell Reports Medicine正式發表。
該研究與深圳華大生命科學研究院劉石平研究員團隊、華南理工大學生物科學與工程學院王菊芳教授團隊合作完成。附屬第六醫院黃亮副主任醫師、博士后陳華顯為論文共同第一作者，附屬第六醫院任東林教授、林宏城副主任醫師為共同通訊作者。
結直腸癌是全球第三大最常見的惡性腫瘤。在中國，直腸癌患者所占的比例高于西方國家。局部進展期直腸癌患者接受新輔助化療，可顯著提高手術切除率，降低局部復發率，并可規避放療帶來的風險。
腫瘤免疫微環境顯著地影響腫瘤治療效果。越來越多的研究指出新輔助化療不僅具有化療藥物對腫瘤細胞的直接殺傷作用，而且還參與調節腫瘤微環境，啟動抗腫瘤免疫，從而實現腫瘤治療作用。另外新輔助化療的療效不佳也與腫瘤微環境的免疫抑制相關。然而，新輔助化療的免疫調節作用機制尚不清楚。
考慮到上述問題，任東林、林宏城團隊招募了29例直腸癌患者，在新輔助化療前后分別取樣，并對樣本進行了單細胞轉錄組測序和空間轉錄組測序。研究團隊根據療效將樣本分為CR（完全緩解）、PR（部分緩解）和NR（無明顯緩解）三個分組進行治療前后和不同療效之間的多維度分析，構建了腫瘤微環境在新輔助化療前后動態變化的細胞圖譜，實現腫瘤微環境如何影響新輔助化療療效的系統研究。
研究團隊首次發現新輔助化療對微環境中的多種細胞成分產生了重要影響，并和療效相關。值得注意的是，研究團隊發現腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）在新輔助化療中被明顯重塑，分化出了新的細胞亞型，揭示了CAFs亞群的復雜性以及腫瘤促進和免疫激活的雙重作用。一方面，一部分的CAFs（CAF_PI16、CAF_SLIT2和CAF_ADAM28）與新輔助化療療效相關，且這些CAFs可通過分泌CXCL12、SLIT2和DCN對CD8+效應T細胞和樹突狀細胞進行富集和活化，進而發揮抗腫瘤免疫，抑制腫瘤的進展。另一方面，部分CAF亞群表達大量與血管生成、ECM重塑、EMT和腫瘤侵襲等促腫瘤功能相關基因。研究團隊觀察到CAF_FAP通過MIR4435 - 2HG增強腫瘤EMT，并與較差的新輔助化療療效相關。
研究示意圖
綜上所述，該研究首次通過單細胞測序聯合空間轉錄組技術，闡明了新輔助化療重塑直腸癌腫瘤微環境的過程，創新性地提出了成纖維細胞與新輔助化療免疫應答的關系及機制，為直腸癌新輔助化療機制研究及轉化研究領域提供了重要的途徑和思路，為進一步探索更有效的腫瘤新輔助治療策略提供了新方向。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00408-1
